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低风险、环境友好的杀虫剂茚虫威

2019-04-08 16:07:32来源:《世界农药》作者:华乃震编辑:xwbj3
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  茚虫威一直是位列杜邦公司销售额第2位的农药品种(第1位是氯虫苯甲酰胺)。最早的茚虫威原药专利为纳幕尔杜邦公司拥有,理论到期日为2011年12月21日。茚虫威化合物获得农业化学物质产品行政保护有效期至2009年6月30日,也早已过期。目前,茚虫威的化合物专利在欧盟(登记资料保护权也于2016年3月31日到期)失效,这给予国内原药和制剂的开发带来机会。

  1 茚虫威进展和市场

  1998 年茚虫威首先在西班牙获得登记,主要用于葡萄、果树和园艺作物(商品名Steward?)和棉花(商品名Avaunt?)。2000 年在非洲上市,在南非用于蔬菜作物;在马里、贝宁、多哥和布基法索用于棉花。2000 年茚虫威产品(商品名Steward?)在澳大利亚登记,用于防治棉花棉铃虫和卷叶螟,防治苹果、梨、椰菜、甘蓝、卷心菜的鳞翅目害虫,以及用于防治葡萄的浅褐卷叶蛾。2000-2001 年在美国首次登记,用于棉花、水果和蔬菜,获得10 年期的资料专用权;同时在法国、德国、意大利、希腊、荷兰上市,用于葡萄、番茄和芸薹等。2005 年引入印度用于棉花,引入葡萄牙用于番茄和其他作物。

  美国EPA 授予茚虫威为减风险产品,并用作替代有机磷的潜在品种。茚虫威比较安全,对环境非常友好,销售额增长迅速,不久就占据了有机磷和氨基甲酸酯产品的部分市场份额。现在茚虫威已在全球超过75 个国家登记和上市,适用作物主要为棉花,其次为果蔬。全球销售额2003 年即为1.05 亿美元,2004 年提升至1.30 亿美元,2005 年和2007年分别为1.60 亿美元和1.70 亿美元,2008 年达到1.80 亿美元,2009 年回落至1.65 亿美元,2010 年为1.60 亿美元。虽然在2007-2010 年茚虫威全球销售额略有下降,但始终是位列杜邦公司销售额第二位的农药品种。2011 年全球销售额为1.65 亿美元,2013 年销售额升至1.80 亿美元,2014 年销售额又增至历史最高点为1.85 亿美元,2009-2014 年复合年增长率为2.3%,该产品销售额始终保持平稳增长。

  近几年来,杜邦公司的氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺走向市场使该公司的茚虫威市场受到重压。但是茚虫威由于优异的性能,防治稻纵卷叶螟效果不亚于氯虫苯甲酰胺;在防治红火蚁方面,茚虫威不亚于多杀霉素,至今全球销售额仍能保持在1.85 亿美元,实属不易。目前茚虫威专利期已过,国内已有多家公司登记茚虫威原药和母药,以及悬浮剂、水分散粒剂等剂型产品。在国内茚虫威将成为开发的热点产品,有着非常好的前景。

  2 作用机制

  恶二嗪类(oxadiazine)杀虫剂是美国杜邦公司20世纪末开发的新型钠通道阻断型杀虫剂。茚虫威是恶二嗪类杀虫剂的一个典型代表性品种,也是第一个商业化的钠通道阻断型杀虫剂。

  恶二嗪类杀虫剂对钠通道、神经元nAchRs及GABA受体具有多重作用,其中钠通道是茚虫威及其体内水解Ⅳ-N位去甲氧羰基代谢物DCJW主要靶标。DCJW能够抑制昆虫神经细胞的电压门控钠通道,阻断昆虫体内的神经冲动传导,从而昆虫的神经冲动传递被抑制,使昆虫进食器官麻痹,无法进食,最终由于无能量供给,导致昆虫全身僵硬而死亡。

  Lapied等研究认为茚虫威与局部麻醉药利多卡因(1idocaine)具有相同的作用位点,作用方式与拟除虫菊酯类和滴滴涕完全不同。茚虫威的杀虫选择性和活性主要受昆虫代谢激活的速度、茚虫威和DCJW对失活状态钠通道的敏感性和亲合性、以及已经结合的代谢物的缓慢离解因素的影响有关。如与非鳞翅类昆虫相比,在口服一次剂量后,鳞翅类昆虫能更迅速地将茚虫威转化为活性代谢物DCJW。实验证明,对于大部分鳞翅类幼虫,在给药不到4 h就能将90%的茚虫威转化为DCJW。因此,茚虫威对鳞翅类昆虫表现出高的选择性和强的杀虫活性。

  对于哺乳动物的钠通道,茚虫威和DCJW均有阻断作用;但对于昆虫钠通道,只有DCJW才具有有效的阻断作用。对于哺乳动物(如小鼠)来说,要阻断TTx钠通道,DCJW的浓度则要高得多;这些差异的存在,表明茚虫威对于哺乳动物和昆虫之间存在选择毒性。

  茚虫威有2种异构体,一种为S异构体,具有活性(即有效体);而另一种为R异构体,无活性(即无效体)。试验代号为DPX-JW062的茚虫威中S异构体和R异构体的比例为1∶1;DPX-MP062中S-异构体和R异构体的比例为3∶1;DPX-KN127为R异构体;DPX-KN128为S异构体。在实际应用中的组成为DPX-MP062 (即S-异构体和R-异构体的比例为3∶1)混合物,但只有DPX-KN128具有杀虫活性,一般有效成分以DPX-KN128 (即为S异构体)计。2006年杜邦公司宣布开发茚虫威的新手性产品,该产品的生产成本比茚虫威降低25%。

  3 茚虫威的制法

  从有关文献报道来看,茚虫威的制法主要是合成其重要的中间体(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物A)和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物B),然后在这2个中间体的基础上合成最终产品茚虫威。

  3.1 中间体化合物A的合成

  主要有以下几条合成路线:

  ⑴ 3-氯丙酰氯法:以3-氯丙酰氯为起始原料与氯苯反应,环合成5-氯茚酮。在氯化钠存在下,5-氯茚酮与碳酸二甲酯反应生成5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯,最后在催化剂和过氧化物存在下,得到中间体(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物A)。该路线副产物多,分离困难,收率低。

  ⑵ 间氯氯苄法:间氯氯苄先与丙二酸二甲酯反应,然后水解成酸;酸与氯化亚砜生成酰氯化合物,再在三氯化铝存在下经付-克反应得到5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯;最后同(1)法得到中间体(化合物A)。该路线反应条件较温和,但经付-克反应得到5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯过程的副产物较多,后处理方法繁琐。

  ⑶ 对氯苯乙酸法:以对氯苯乙酸为原料,先与氯化亚砜反应生成酰氯化合物,然后在三氯化铝存在下与乙烯发生付-克反应生成四氢萘酮,接着用过氧乙酸开环氧化,再和碳酸二甲酯酯化得酯化物产品;酯化物在甲醇钠的作用下环合成5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯,然后同3.1法制得中间体化合物A。该路线步骤较多,但各步都是常见的反应,反应的选择性、专一性、成熟度均较好;而且各步收率均较高,反应条件温和、安全。

  ⑷ 2-氨基-4-氯苯甲酸法:以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料在亚硝酸钠和甲醇/硫酸存在下经重氮化成盐,然后在乙酰丙酮钯的催化下与丙烯酸甲酯反应生成的化合物经高压加氢还原生成(3)法中酯化物产品,再按(3)法继续反应,得到中间体化合物A。该路线原料和催化剂价格都较高,钯催化剂不易回收;重氮化反应产生废水量较大,处理费用较高,加氢还原需要加压,故成本较高。

  3.2 中间体化合物B的合成

  以4-三氟甲氧基苯胺为原料,先与氯甲酸甲酯反应生成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯,然后在氢化钠存在下与三氯甲基碳酸酯反应,得到中间体氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物B)。此路线为常规经典反应,反应条件温和,操作工艺成熟。

  3.3 茚虫威的合成

  文献报道由中间体化合物A和中间体化合物B,合成茚虫威有2条路线:

  ⑴ 先缩合再环合:中间体化合物A与肼-乙酸反应生成西氟碱化合物,然后与中间体化合物B反应得到缩氨基脲类化合物,接着在对甲苯磺酸存在下,和多聚甲醛进行回流反应,得到最终产物茚虫威。

  ⑵ 先环合再缩合:中间体化合物A与肼-甲酸苄酯发生反应,生成物接着与二甲氧基甲烷缩合成环化物,然后在钯-碳存在下,加氢脱去苄氧羰基保护基化合物,该化合物再与中间体化合物B缩合得到最终产物茚虫威。

  李翔等研究了茚虫威的合成路线,以对氯苯乙酸法为原料,经过酰氯化、付-克烷基化等10步反应制得茚虫威。所得茚虫威含量≥67%(S-异构体计),收率≥30%。

  4 作用特点

  4.1 作用特点

  茚虫威是通过触杀和胃毒作用发挥杀虫活性(杀幼虫和杀卵)。用茚虫威处理昆虫后,3~4 h昆虫即停止取食,其行动失调,虫体麻痹,从作物上掉落;一般在受药后4~48 h死亡。此药剂对各龄期幼虫都有效。害虫从接触到药剂或食用含有药剂的叶片到死亡有一段时间,但害虫在此期间停止取食,对作物无损害作用。

  茚虫威具有较好的亲脂性,具有触杀和胃毒作用,虽无内吸作用,但其可通过渗透作用进入叶内。茚虫威即使暴露在强紫外光下也不易分解,在高温下依然有效。它有较好的耐雨水冲刷能力,可以强有力地吸附于叶面。

  茚虫威杀虫谱广,对鳞翅目各龄幼虫都有效,适宜防治玉米棉花、果树、蔬菜、大豆和葡萄等作物上的多种害虫,尤其对象甲科、叶蝉、盲蝽、苹果实蝇和玉米根部害虫等防效尤佳,用药量为12.5~125 g/hm2,每季推荐施用至多4 次。除此之外,茚虫威凝胶和饵剂用于防治卫生害虫,特别适用于防治蟑螂、火蚁和蚂蝗等;其喷雾剂和饵剂还可以用于防治草坪、蠕虫、象鼻虫和蝼蛄等。

  茚虫威对对现有杀虫剂产生抗性的害虫有效,对寄生螨和有益生物影响较小,未发现茚虫威与拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类等杀虫剂有交互抗性。经过10 多年的商品化使用,并未发现茚虫威对任何标签作物有药害;对鱼类、哺乳动物、天敌昆虫包括螨类安全,是一种用于害虫综合防治的理想药剂。

  4.2 对环境生物的安全性评价

  为了合理使用茚虫威,俞端鲜等按照国家环境保护局的“化学农药环境安全评价试验准则”测定了茚虫威对生态环境中的5 种非靶标生物蜜蜂、鸟、鱼、蚕、赤眼蜂的毒性。

  测定结果显示:茚虫威对蜜蜂、斑马鱼和家蚕的LC50 分别为3.54、0.374、0.449 mg/L,属于高毒农药;对雌、雄鹌鹑的LC50 分别为894、559 mg/L,属于低毒农药;对欧洲玉米螟赤眼蜂4 个虫期安全系数均大于5,属低风险农药

  4.3 使用方法

  田间使用该药剂时应避免在蜜源作物开花期蜜蜂活动区域施用,以保护蜜蜂;远离桑园,如在桑园附近农田使用时,一定要特别注意施药时风向和间隔距离等因素,防止该药剂漂移或沉降至桑叶上对家蚕造成危害;严禁药液流入水域,防止对水生生物造成危害。茚虫威对鹌鹑和赤眼蜂毒性低,按规定剂量在农田使用时对鸟类和寄生性天敌安全。茚虫威在田间使用时为安全起见,安全间隔期一般为蔬菜作物3 d,棉花14 d 和果树28 d;果树每季最多使用3 次,其他作物最多4 次。茚虫威毒性低,在用药12 h 后,人进入施药田也较安全。

  5 茚虫威理化性质和剂型产品

  理化性质:DPX-JW062 是(S)-异构体(有效体)和(R)-异构体(无效体) 1∶1 的混合物;DPX-MP062是这2 个异构体3∶1 的混合物。纯的(S)-异构体被称为DPX-KN128 , 纯的(R)- 异构体被称为DPX-KN127 或IN-KN127。除非另有说明,以下都指DPX-KN128。

 

  图1 茚虫威的结构式

  外观为白色粉状固体,熔点88.1 ℃,140~141 ℃(DPX-JW062),87.1~141.5 ℃ (DPX-MP062),密度1.44 g/cm3 (20 ℃)。水中溶解度(mg/L):0.2 (25 ℃)(DPX-KN128),15 (25 ℃) (DPX-JW062),22.5 (20 ℃)(DPX-MP062);其他溶剂中溶解度(g/L):甲醇103,乙腈139,正庚烷1.72,正辛醇14.5,二甲苯117,乙酸乙酯160,二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺中均>250 g/L。稳定性:水溶液中水解DT50>30 d (pH5)、22 d (pH 7)、0.3 h(pH 9) (25 ℃,DPX-KN128 和DPX-MP062)。在酸性(pH 为5)条件下稳定,遇碱不稳定。对人、畜低毒,无“三致”作用,对鱼类、天敌昆虫和螨类安全。

  在2006 年美国杜邦公司在国内首先登记94%茚虫威原药和70.3%茚虫威母药,以及150 g/L 茚虫威悬浮剂(Avatar?),登记用于棉花棉铃虫、十字花科蔬菜菜青虫、小菜蛾、甜菜夜蛾。150 g/L 安打(Avatar?)悬浮剂产品外观为白色液体,密度(或比重)1.039,常温贮存稳定,保质期2 年。

  目前国内登记茚虫威原药(母药)已有10 多家,如美国杜邦公司、美国默赛技术公司、江苏南通施壮化工公司、浙江上虞颖泰精细化工公司、山东海利尔化工公司、湖北仙隆、江苏优士、河北衡水北方农药、江苏盐城利民、永农生物等公司等。多家国内企业相继投产茚虫威原药生产,但有效对映体S 体含量多数在75%左右。随着越来越多的国家和地区对茚虫威制剂的需求,市场期待获得高手性比的原药。

  山东京博农化公司于2015 年顺利投产异构体比例9∶1 茚虫威原药(S 体含量为90%),并实现规模化生产,产品质量达到国际先进水平。目前,茚虫威的主要剂型有:乳油(EC,15%、150 g/L,商品名Steward? );悬浮剂(SC,15%、23%、30%、150 g/L);水分散粒剂(WG,30%,商品名Avaunt?;300 g/kg,澳大利亚市场,商品名Avatar?);微乳剂(ME,6%)、凝胶和饵剂(RB,0.045%、0.05%、0.1%)等。

  到2013 年国内已有多家企业登记悬浮剂、水分散粒剂和微乳剂产品:即150 g/L 茚虫威悬浮剂(多家公司)和30%茚虫威水分散粒剂(美国杜邦、南通施壮)、15%茚虫威悬浮剂(海利尔)、6%茚虫威微乳剂(陕西上格之路)等;在国内目前登记的乳油产品有150 g/L 乳油(美国杜邦、美国默赛技术公司和国内上海生农)。

  此外还登记了不少茚虫威混配制剂:如25%(8+17)和8% (2+6)甲维?茚虫威水分散粒剂,防治水稻稻纵卷叶螟;9%、10%、15%、17%、20%等甲维?茚虫威悬浮剂防治水稻稻纵卷叶螟和观赏菊花斜纹夜蛾和甘蓝甜菜夜蛾;10%甲维?茚虫威(0.5+9.5)可分散油悬剂用于水稻防治二化螟;12%甲维?茚虫威(2+10)水乳剂防治甘蓝甜菜夜蛾;10%、14%、24%、25%、30%等虫螨腈?茚虫威悬浮剂防治甘蓝甜菜夜蛾和大白菜的小菜蛾;阿维?茚虫威悬浮剂5%、6%、7%、9%、10%、15%、25%防治水稻稻纵卷叶螟;10%阿维?茚虫威可湿粉剂防治水稻稻纵卷叶螟;20%虫酰肼?茚虫威(18+2)悬浮剂防治甘蓝甜菜夜蛾;30%哒螨灵?茚虫威(15+15)悬浮剂防治茶树茶小绿叶蝉;丁醚脲?茚虫威悬浮剂30%、42%、43%防治甘蓝甜菜夜蛾和茶树茶小绿叶蝉;15%多杀霉素?茚虫威(2.5+12.5)悬浮剂防治水稻稻纵卷叶螟;30%氟铃脲?茚虫威(10+20)悬浮剂防治甘蓝甜菜夜蛾;30%甲氧虫酰肼?茚虫威(20+15)悬浮剂防治甘蓝甜菜夜蛾;36%氰氟虫踪?茚虫威(24+12)悬浮剂防治甘蓝小菜蛾;5%苏云金杆菌?茚虫威(2+3)悬浮剂防治甘蓝小菜蛾。预计今后将会有更多企业登记原药和各种环保化制剂产品。

  6. 结语

  茚虫威是一种安全、低风险、环境友好的杀虫剂,为昆虫神经细胞中电压门控钠通道阻塞剂,在受药昆虫体内可分解为活性更高的化合物。茚虫威有很广的杀虫谱,可有效防治危害玉米大豆、蔬菜、水果和棉花等作物的鳞翅目害虫及叶蝉、盲蝽、象甲科害虫等。该剂是防治美国牧草盲蝽的唯一的鳞翅目害虫杀虫剂,也可以用于卫生领域,制成理想的红火蚁饵剂。它与拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类等杀虫剂无交互抗性,特别适用于有害生物的综合防治和抗性治理。

  茚虫威在欧美和中国市场已无专利保护,将成为国内开发的新热点品种,有着广阔的市场前景。

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